Entrada de drogas no leite humano

Mecanismos de entrada de drogas no leite humano

A quantidade de droga excretada no leite depende de vários fatores cinéticos:

1) a solubilidade lipídica da droga,

2) o tamanho molecular da droga,

3) o nível sanguíneo atingido na circulação materna,

4) a ligação protéica na circulação materna,

5) biodisponibilidade oral do lactente e da mãe e

6) meia-vida nos compartimentos plasmáticos materno e infantil.


Usando esses termos cinéticos, pode-se freqüentemente estimar a probabilidade de uma medicação entrar. Mas o único teste verdadeiro é a pesquisa publicada na literatura. Com estes em mãos, podemos estimar com frequência a dose absoluta que uma criança receberá do leite de sua mãe. Mas lembre-se, todos os pacientes são únicos e podem existir grandes variações.

Pós-parto precoce:
As drogas entram no leite principalmente por difusão, mas também por métodos secretórios. Eles passam do compartimento do plasma materno através das paredes capilares para dentro da célula alveolar que reveste as papilas do leite. Eles geralmente devem passar por ambas as paredes das células alveolares para penetrar no leite. Durante os primeiros 4 a 10 dias de vida, existem grandes aberturas entre as células alveolares. Essas lacunas permitem maior acesso para a maioria das drogas, muitas imunoglobulinas, linfócitos maternos e outras proteínas maternas ao leite. Logo após a primeira semana, as células alveolares incham, fechando posteriormente as lacunas intracelulares e limitando o acesso ao leite. É consenso geral que os medicamentos penetram mais no leite durante o período neonatal do que no leite maduro, embora haja exceções. Uma pergunta frequente é por que é seguro para uma mulher grávida tomar um medicamento e pode não ser seguro para a mãe que amamenta. Lembre-se, na gestante, o sistema da mãe se encarrega de metabolizar e eliminar as drogas, enquanto no recém-nascido amamentado, o próprio filho deve metabolizar e eliminar a droga. Isso pode ser difícil para algumas crianças e, portanto, no início do pós-parto, uma reavaliação completa é necessária para verificar se é seguro para uma mãe que amamenta tomar um medicamento específico.

Nível Plasma Materno:
Na maioria dos casos, o determinante mais importante da penetração de drogas no leite é o nível plasmático da mãe. Quase sem exceção, quando o nível da medicação no plasma da mãe começa a aumentar, a concentração no leite também começa a aumentar. As drogas entram no leite e, na maioria dos casos, saem do leite em função do nível plasmático da mãe. Assim que o nível plasmático materno de um medicamento caiu, o nível do leite logo se segue. Como o nível plasmático materno da medicação é um determinante tão importante na quantidade de medicação transferida para o leite, muitos sistemas de distribuição de medicamentos que fornecem apenas níveis extremamente pequenos ao plasma são preferidos em mães que amamentam. Estes incluem adrenérgicos inalados, tais como os agonistas beta-2 (Ventolin), corticosteróides inalados (Azmacort),

Captura de Ion:
Em alguns casos, os fármacos tornam-se ionizados no leite, o que significa que, devido ao pH mais baixo do leite humano, a estrutura físico-química do fármaco muda e impede a sua perfusão de volta à circulação materna. O aprisionamento também pode ocorrer devido a sistemas de transporte especializados, que "bombeiam" substâncias (como o iodo) para o leite. Isso é importante em drogas fracamente básicas (barbitúricos), iodetos e talvez lítio. Nesses casos, a droga pode se concentrar no leite em altas proporções de leite: plasma. Devido a esse problema, raramente usamos produtos iodados em mães que amamentam. Tais produtos incluem expectorantes como SSKI (solução saturada de iodeto de potássio), ou mesmo Betadyne (iodeto de povidona), que pode ser absorvido significativamente das superfícies vaginais e produzir altos níveis de iodo no plasma.

Ligação de Proteína e Lipofilicidade:
Dos muitos fatores, talvez os dois mais importantes e úteis sejam o grau de ligação às proteínas e a solubilidade lipídica. Drogas que são extremamente lipossolúveis, penetram o leite em concentrações mais elevadas quase sem exceção. De particular interesse são as drogas que são ativas no sistema nervoso central (SNC). As drogas ativas do SNC invariavelmente possuem características únicas para entrar no leite. Portanto, se uma droga estiver ativa no sistema nervoso central, níveis mais altos de leite podem ser esperados. A ligação às proteínas também desempenha um papel muito importante. A maioria das drogas circula no plasma materno ligado a uma proteína de grande peso molecular chamada albumina. Aquilo que não está ligado permanece livremente solúvel no plasma. É o componente "livre" que transfere para o leite, enquanto a fração ligada permanece no plasma materno incapaz de atingir os tecidos. Portanto, drogas que têm alta ligação protéica materna, quase invariavelmente produzem níveis menores no leite. Então, ao escolher entre medicações da mesma classe, escolha sempre a medicação com maior adesão protéica.

Biodisponibilidade Oral:
Uma vez que uma droga tenha entrado no leite da mãe e tenha sido ingerida pela criança, ela deve atravessar o trato gastrointestinal da criança e ser absorvida. O termo "biodisponibilidade oral" refere-se à quantidade de uma droga que realmente atinge a circulação do indivíduo. Embora muitas drogas tenham baixa cinética de absorção oral e sejam pouco absorvidas pela corrente sanguínea da criança, outras são destruídas no meio ácido do estômago, enquanto outras são rapidamente extraídas pelo fígado e deixam de atingir a circulação da criança. Embora entendamos razoavelmente bem a biodisponibilidade oral em adultos, nossa compreensão das especificidades da absorção oral em bebês é um tanto rudimentar. Ainda assim, muitas drogas que são pouco biodisponíveis em adultos são semelhantes em bebês. A biodisponibilidade oral é uma ferramenta útil para estimar quanto do fármaco será absorvido pela mãe ou pelo bebê. Em geral, o estômago da criança é bastante ácido e pode desnaturar muitos medicamentos. Além disso, algumas drogas são mal absorvidas quando ingeridas com alimentos ricos em cálcio e particularmente leite. Além disso, muitos medicamentos são sequestrados no fígado e nunca chegam ao compartimento plasmático onde estão ativos. Esses problemas de absorção tendem, em última instância, a reduzir o efeito geral de muitos medicamentos. Ilustrações clássicas de baixa biodisponibilidade oral incluem o antibiótico aminoglicosídeo Gentamicina, as cefalosporinas de terceira geração, como Rocephin, e morfina. Há certamente exceções a essa regra, e é preciso estar sempre ciente de que a ação de um medicamento no trato gastrointestinal também pode ser profunda, como ocorre com os antibióticos, produzindo diarréia, constipação e, às vezes, síndromes como colite pseudo-membranosa com o crescimento excessivo da bactéria C. Difficile. Embora haja muitas exceções, uma boa regra é que muito menos do que 1% da dose materna de uma droga acabará por chegar ao leite e, subsequentemente, à criança (embora haja grandes variações).

Peso molecular:
Em geral, quanto menor o peso molecular de um medicamento, maior a probabilidade de ele penetrar no leite humano, simplesmente porque a difusão através da célula epitelial alveolar é muito mais fácil. Medicamentos com pesos moleculares menores que 300 são considerados menores e tendem a penetrar no leite em concentrações mais altas do que aqueles com pesos moleculares mais altos. Um exemplo de uma droga de baixo peso molecular é o etanol (álcool). Com um peso molecular de 120, equilibra-se rapidamente entre os compartimentos de plasma e leite. Muitas das anfetaminas e medicamentos para a dieta, infelizmente, também têm baixo peso molecular. É improvável que drogas com pesos moleculares de 600 ou mais penetrem no leite em altas concentrações. Exemplos típicos de drogas com alto peso molecular que são basicamente excluídos do leite incluem heparina (30.000),

pKa:
O pKa de um fármaco é o pH ao qual o fármaco é igualmente iónico e não iónico. Quanto mais iônico é um fármaco, menos capaz ele é de transferir do compartimento de leite para o compartimento do plasma materno. Assim, eles ficam presos no leite (armadilha de íons). Este termo é útil, porque as drogas que têm um pKa maior que 7.2 podem ser sequestradas para um grau um pouco mais alto do que um com um pKa mais baixo. Drogas com maior pKa geralmente têm maiores proporções de Leite: Plasma. Por isso, escolha medicamentos com um pKa menor.

Regras gerais:
1. Determine se o medicamento é absorvido pelo trato gastrointestinal. Muitas drogas, como os aminoglicosídeos, vancomicina, antibióticos de cefalosporina (terceira geração), sais de Epsom e sais de magnésio são tão mal absorvidos que é improvável que a criança absorva quantidades significativas. Ao mesmo tempo, esteja atento aos efeitos colaterais gastrointestinais da droga aprisionada no compartimento gastrointestinal da criança.

2. Revise os dados sobre o medicamento. Determine se a relação leite / plasma é alta (> 1). Determine se a quantidade absorvida pelo bebê foi relatada para produzir efeitos colaterais. Revise a dose que se espera absorver e compare-a com a dose pediátrica, se conhecida. Embora útil, a relação leite / plasma tem uma grande fraqueza, e isso é apenas uma razão. Ele não fornece ao usuário informações sobre a quantidade absoluta de droga transferida para o leite. Mesmo que a droga tenha uma alta relação leite / plasma, se o nível plasmático materno da medicação for muito pequeno (como o propranolol), a quantidade absoluta de uma droga que entra no leite ainda será muito pequena.

3. Se você tiver uma escolha, tente escolher medicamentos de meia-vida mais curtos, já que eles geralmente entram no leite em níveis mais baixos. Eles também não tendem a se acumular no plasma da criança. Seja cauteloso com drogas com metabólitos "ativos" que podem ter meias-vidas mais longas. Lembre-se, drogas longas de meia-vida podem se acumular na criança e causar problemas se estiverem "ativas".

4. Seja cauteloso com drogas que têm longas meias-vidas pediátricas, como se sabe que se acumulam continuamente no plasma da criança ao longo do tempo. Os barbitúricos e benzodiazepínicos, como o Valium, são exemplos clássicos.

5. Se você tiver uma escolha, escolha medicamentos que tenham maior ligação protéica, porque eles são mais frequentemente sequestrados na circulação materna e não são transferidos tão prontamente para o leite e, portanto, para o bebê. Sem dúvida, o parâmetro mais importante que determina a penetração do medicamento no leite é provavelmente a ligação às proteínas. Escolha drogas com alta ligação protéica.

6. Embora nem sempre seja verdade, eu geralmente descobri que as drogas que afetam o cérebro freqüentemente penetram o leite em níveis um pouco mais altos, simplesmente devido à sua química. Assim, se a droga em questão produz sedação, depressão, etc. na mãe, é provável que ela penetre no leite, com efeitos semelhantes, embora reduzidos, no bebê. Apenas seja mais cauteloso com drogas ativas do SNC.

7. Com medicamentos de meia-vida mais curtos, é possível reduzir a exposição do bebê ao medicamento esperando por 2-3 horas ou mais após a dosagem antes de alimentar o bebê. Lembre-se, o nível do leite é diretamente proporcional ao nível do plasma materno. Determine o intervalo de tempo até o pico, pois isso indicará por quanto tempo a mãe deve aguardar antes de se alimentar. No entanto, você deve primeiro determinar a forma de dosagem administrada. Se a formulação do comprimido é uma forma de liberação prolongada, então todas as suposições anteriores sobre a meia-vida são inúteis, e você deve assumir que a droga tem uma meia-vida longa (12-24 horas).

8. Com compostos radioativos, e para qualquer droga perigosa, espere 4-5 meias-vidas antes de iniciar a amamentação. Após 5 semi-vidas, aproximadamente 98% de um medicamento ou radioisótopo é eliminado. Mas, para ter certeza, basta verificar a tabela divulgada pela  Comissão Reguladora Nuclear , é realmente preciso.

9. Lembre-se de que qualquer coisa aplicada ao mamilo provavelmente será absorvida pelo bebê. Seja muito cauteloso. Não assuma que as vitaminas tópicas (vitamina E) são inócuas. Com a maioria das preparações tópicas, como a hidrocortisona, se você puder ver a medicação, você aplicou demais.

10. Todas as drogas de abuso são obviamente contraindicadas em mães que amamentam. Após a ingestão materna, pequenas quantidades de drogas de abuso podem ser transferidas para o bebê nos próximos dias, e podem residir no neonato por longos períodos. Portanto, o lactente pode apresentar resultados positivos por semanas a meses após a exposição materna. As mães que abusam de drogas devem ser avisadas de que seus bebês testarão a triagem de drogas por 2-4 semanas ou mais, dependendo do tipo de droga ingerida.

11. Determine os efeitos colaterais mais prováveis ​​de ocorrer na criança e informe a mãe e você mesmo sobre eles. As mães devem ser avisadas para melhor salvaguardar seus bebês. Muitos podem não perceber que diarreia, constipação, sedação ou fraqueza, etc, podem prevenir problemas de absorção e medicação neonatal.